Туберозный склероз
Туберозный склероз - это генетически детерминированное заболевание из группы факоматозов, с широким спектром клинических проявлений, сопровождающееся развитием множественных доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие, желудочно-кишечный тракт, эндокринную и костную системы.
Опухоли, постепенно прогрессируя и увеличиваясь в размерах, нарушают функции органов, иногда приводя к фатальным последствиям. Это – хроническое прогрессирующее жизнеугрожающее заболевание, которое приводит к сокращению продолжительности жизни и инвалидизации пациентов.
Этиология. Туберозный склероз – аутосомно-доминантное генетически гетерогенное заболевание с высокой частотой возникновения новых (спонтанных) мутаций, которые обнаруживаются у 2/3 пациентов. Выделяют туберозный склероз 1-го типа, обусловленный мутацией гена TSC1 и туберозный склероз 2-го типа, обусловленный мутацией гена TSC2. Приблизительно от 10 до 30% случаев туберозного склероза обусловлено мутациями в гене TSC1 (OMIM 605284) (туберозный склероз 1 типа, OMIM #191100), локализованного на 9 хромосоме в районе 9q34, который кодирует белок гамартин. Остальные случаи болезни обусловлены мутациями в гене TSC2 (OMIM 191092) (туберозный склероз 2 типа – OMIM #613254), локализованного на 16 хромосоме в районе 16p13 и кодирующего белок туберин. Для генов ТС характерна высокая пенетрантность (до 100%) и вариабельная экспрессивность (у родственников с одной и той же семейной доминантной мутацией может различаться тяжесть заболевания).
Патогенез. Гены TSC1 и TSC2 в норме являются естественными генами-супрессорами опухолевого роста. Белковые продукты генов TSC1 и TSC2, гамартин и туберин, образуют гетеродимер, способный ингибировать опосредованный комплексом mTORС1 (mammalian Target of Rapamycin Complex 1) сигнальный каскад. Механизм патогенеза ТС состоит в мутациях в генах ТCS1 и TSC2 с потерей их функции и связанной с мутациями патологической активации киназы mTOR. В результате происходит активация пути сигнальной передачи PI3K/Akt/mTOR. Данный каскад является ключевым регулятором роста и пролиферации клеток. Он активируется в ответ на поступление питательных веществ и факторов роста, регулируя ряд клеточных функций, таких как трансляция, транскрипция и аутофагия. Гиперактивация каскада mTORС1, ведущая к усилению клеточной пролиферации, считается важным звеном злокачественной трансформации (рис 1). В клетках с мутацией TSC1 и TSC2 данный сигнальный путь постоянно «включен». Этот путь сигнальной трансдукции является ключевым звеном патогенеза ТС. Одна из мутаций TSC1 и TSC2 содержится во всех клетках организма. В клетке-родоначальнице опухолевого клона происходит инактивация второго, незатронутого наследственной мутацией, аллеля.
Симптомы.jpg)
• ангиофибромы лица (не менее трех) ил и фиброзные бляшки на голове;
• гипопигментные пятна (не менее трех и не менее 5 мм в диаметре);
• нетравматические околоногтевые фибромы (не менее двух);
• участок «шагреневой кожи»;
• множественные гамартомы сетчатки;
• корковые дисплазии (не менее трех): корковые туберы и миграционные тракты в белом веществе • головного мозга;
• субэпендимальные узлы (не менее двух);
• субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома;
• рабдомиомы сердца множественные или одиночные;
• лимфангиолейомиоматоз легких;
• множественные ангиомиолипомы почек (не менее двух).
Диагностика основывается на сочетании клинических симптомов и симптомов, выявляемых при дополнительном лабораторном обследовании. Фенотип пациента с ТС зависит от числа, локализации и размера гамартом. Возраст пациента также играет важную роль, т.к. разные симптомы болезни проявляются в различные возрастные периоды. Большое количество клинических признаков ТС, вариабельность фенотипа, тот факт, что манифестация признаков зависит от возраста пациента, затрудняют диагностику заболевания.
Подтвержденная патогенная мутация TSC1 или TSC2 является главнейшим критерием, достаточным для постановки диагноза «туберозный склероз».